La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes en la población anciana. Sus características patológicas incluyen el mal plegamiento y la agregación anormal de la proteína amiloide (Aβ), trastornos en la autofagia, estrés oxidativo, neuroinflamación, hiperfosforilación de la proteína tau y disfunción sináptica. Estudios farmacológicos recientes han demostrado que Parishin A (PA) tiene efectos beneficiosos en la prevención y tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Este estudio tiene como objetivo explorar el papel y el mecanismo de PA en la EA a través de la vía de autofagia, sentando así una base científica para el desarrollo de estrategias clínicas de prevención y tratamiento de la EA.
Métodos de investigación
Las células N2AAPP fueron tratadas con diferentes concentraciones de PA. La viabilidad celular se evaluó mediante el método CCK-8. Se utilizó Western blot para detectar los niveles de expresión de proteínas relacionadas con la producción de amiloides, la vía de autofagia y la expresión de tau fosforilada. El flujo de autofagia se evaluó mediante la transfección de un plásmido fluorescente doble Lc3. Después de inyectar Aβ en el hipocampo de ratones WT y administrar PA por vía intraperitoneal, se evaluaron las capacidades de aprendizaje y memoria de los ratones mediante pruebas de reconocimiento de nuevos objetos, laberinto en Y y laberinto acuático. Los niveles de estrés oxidativo se midieron utilizando un kit, y los niveles de factores inflamatorios se evaluaron mediante RT-qPCR.
Resultados obtenidos
La viabilidad de las células N2AAPP no se vio afectada por las diferentes concentraciones de PA, aunque se observó una disminución significativa de PS1 a 40μM. PA mejoró notablemente la acumulación de autofagia en la EA y, en cierta medida, salvó la inhibición de la autofagia provocada por CQ. Los estudios de comportamiento mostraron que PA también puede mejorar los déficits de aprendizaje y memoria causados por inyecciones de Aβ. Además, en experimentos in vivo, PA mejoró los niveles de estrés oxidativo, los niveles de inflamación y restauró la función sináptica. PA también redujo los niveles de tau total y fosforilada en N2ATau.
Discusión de los hallazgos
Este estudio proporciona la primera evidencia de que PA mejora el aprendizaje y la memoria en ratones con EA inducida por Aβ. Este efecto parece estar mediado por la promoción de la autofagia y la reducción del estrés oxidativo. También se encontró que PA podría tener un papel en la regulación de la inflamación, mejorando la tau hiperfosforilada y restaurando la función sináptica dañada, lo que proporciona valiosas perspectivas sobre aplicaciones potenciales en el tratamiento y prevención de la EA.
Contexto de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia, afectando actualmente a más de 55 millones de personas en todo el mundo, con proyecciones de que esta cifra aumente a 139 millones para 2050. La acumulación de placas de beta amiloide (Aβ), producidas por el corte secuencial de la proteína precursora de amiloide (APP) por β-secretasa (BACE1) y γ-secretasa, es un sello neuropatológico de la EA. Presenilina-1 (PS1), un componente catalítico del complejo γ-secretasa, es responsable de cortar APP para generar péptidos Aβ de diferentes longitudes, incluyendo Aβ40 y el más patogénico Aβ42.
Importancia de la degradación de PS1
La degradación de PS1 es mediada por varias vías, incluyendo la Vía Ubiquitina-Proteasoma (UPP) y la vía autofagia-lisosoma, que son vitales para mantener su función y prevenir la acumulación anormal de Aβ. PS1 se ubiquitina por SEL-10 y TRAF6. Además, PS1 presenta un dominio CUE de unión a ubiquitina que mejora su interacción con cadenas de poliubiquitina K63, facilitando su regulación a través de estas vías de degradación. Las proteínas ubiquitinadas con cadenas K63, como PS1, pueden actuar como sustratos para receptores de autofagia como p62/SQSTM1.
Relación entre tau y la enfermedad de Alzheimer
Además de la deposición de Aβ, la hiperfosforilación de tau también juega un papel crucial en la patogénesis de la EA. Algunas evidencias indican que la acumulación de Aβ por sí sola no siempre se correlaciona con el deterioro cognitivo, ya que muchos adultos mayores con depósitos de Aβ en el cerebro no progresan a la EA. Las anomalías de tau, que pueden ser desencadenadas por Aβ, también pueden causar daño neurológico de manera independiente, y la patología tau puede persistir incluso después de la eliminación de Aβ.
Parishin A y sus propiedades neuroprotectoras
Parishin, derivado de hierbas chinas, exhibe una variedad de propiedades farmacológicas, incluyendo efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antipsicóticos. Parishin A (PA), un glucósido fenólico aislado de Gastrodia elata, es un componente clave en la medicina tradicional china. Estudios han demostrado que PA reduce significativamente los marcadores relacionados con el envejecimiento e inhibe la expresión de factores inflamatorios mientras promueve la polarización M2 de los macrófagos. Aunque no hay evidencia clara que relacione los efectos de PA con la autofagia, se ha observado que en células madre/progenitoras tendinosas, PA puede inhibir la activación excesiva provocada por rapamicina, regulando la secreción de citoquinas inflamatorias por los macrófagos.
Conclusiones finales
Este estudio demuestra que el tratamiento con PA atenúa el procesamiento de APP al promover la degradación de PS1 a través de la vía autofagia-lisosoma. Además, los resultados indican que el tratamiento con PA mejora significativamente los déficits cognitivos en un modelo de ratón de EA inducido por Aβ1–42, probablemente a través de la mitigación del estrés oxidativo. En conjunto, estos hallazgos respaldan las propiedades neuroprotectoras de PA en la EA, sugiriendo que PA podría ser un candidato terapéutico prometedor para el tratamiento de esta enfermedad.
**Fuente:** https://www.frontiersin.org/journals/aging-neuroscience/articles/10.3389/fnagi.2025.1516190/full