Introducción
La vacunación con Bacillus Calmette–Guérin (BCG) ha demostrado tener efectos heterólogos o no específicos (NSE) que confieren resistencia contra patógenos distintos a su objetivo principal, Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a estos efectos no se comprenden completamente.
Métodos
Realizamos una revisión sistemática que sintetiza la literatura existente sobre los mecanismos inmunológicos que median los efectos heterólogos/NSE de BCG. Las búsquedas se llevaron a cabo utilizando las bases de datos MEDLINE y Scopus.
Resultados
Se identificaron 1032 registros originales, de los cuales 67 fueron considerados elegibles. Se identificaron varias vías inmunológicas potencialmente relevantes, aunque puede haber variaciones según el patógeno. Estudios recientes se han centrado en la inmunidad entrenada, donde las células innatas, o las células madre hematopoyéticas de las que se derivan, experimentan reprogramación epigenética y metabólica, lo que les permite responder de manera más efectiva a exposiciones a antígenos no relacionadas con el estímulo original. Sin embargo, otros procesos como la granulopoyesis y la inmunidad adaptativa cruzada también pueden desempeñar un papel. La inmunidad heteróloga y los NSE pueden estar influenciados por varias variables endógenas y exógenas.
Discusión
Discutimos la calidad de los datos disponibles, la importancia de comprender los mecanismos de protección heteróloga y sus implicaciones para las estrategias de vacunación.
Registro de la Revisión Sistemática
La revisión sistemática fue registrada en PROSPERO antes de su inicio el 13 de marzo de 2023 (ID CRD42023400375). Se publicaron enmiendas al protocolo inicial el 11 de junio de 2024 y el 7 de abril de 2025.
Contexto de la Vacunación BCG
La vacuna BCG ha sido la única vacuna autorizada contra la tuberculosis (TB) desde 1921. Es la vacuna más utilizada hasta la fecha, tiene un perfil de seguridad bien establecido y confiere protección contra formas severas de TB y mortalidad asociada en infantes, aunque su eficacia contra la TB pulmonar en adultos es altamente variable. Cada vez hay más evidencia que sugiere que BCG también puede conferir protección contra infecciones no micobacterianas. Calmette, co-desarrollador de BCG, observó por primera vez una reducción de cuatro veces en la mortalidad infantil en estudios preliminares, superando las expectativas si la protección fuera solo contra la TB. El gobierno británico observó un fenómeno similar tras la introducción universal de BCG en 1953. Estudios epidemiológicos y observacionales posteriores han respaldado los beneficios heterólogos en diferentes poblaciones; una revisión de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 17 cohortes de nacimiento encontró que BCG reduce la mortalidad infantil en cinco a diez muertes por cada mil niños en los primeros tres años de vida. Esta tendencia se ha replicado en diferentes diseños de estudio, incluidos revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorios (RCT) y estudios de cohortes, así como en ensayos controlados aleatorios recientes que informan efectos beneficiosos contra infecciones heterólogas, especialmente durante el período neonatal.
Uso de la Inmunoterapia BCG
La inmunoterapia BCG se ha utilizado durante décadas para tratar el cáncer de vejiga no invasivo, aunque los mecanismos siguen siendo poco claros. Además, un creciente cuerpo de literatura ha sugerido que BCG podría conferir beneficios protectores contra una variedad de enfermedades, desde infecciones (por ejemplo, malaria, influenza y VIH-1) hasta enfermedades autoinmunes (como el asma y la diabetes tipo 1), así como enfermedades de la vejez (como el cáncer de pulmón y el Alzheimer), aunque gran parte de la evidencia aún necesita ser validada. La reciente pandemia de COVID-19 despertó interés en el potencial de BCG para proteger contra COVID-19 hasta que se dispusieron vacunas específicas. Un gran RCT encontró que BCG no redujo el riesgo de COVID-19, pero la pandemia subrayó la necesidad de comprender mejor la inmunidad heteróloga.
Definiciones y Conceptos Clave
Aunque los términos «efectos heterólogos» y «efectos no específicos» se utilizan a menudo de manera intercambiable, el último implica la exclusión de la reactividad cruzada de antígenos. Por lo tanto, utilizaremos «efectos heterólogos» para abarcar tanto el NSE independiente de antígenos como la posible reactividad cruzada por células del brazo adaptativo del sistema inmunológico. Los mecanismos inmunológicos que median los efectos heterólogos de BCG han sido objeto de investigación durante más de 60 años. Estudios sobre la activación de macrófagos utilizando estímulos de BCG desde la década de 1960 apoyaron la idea de que BCG induce inmunidad antibacteriana no específica. Recientemente, BCG ha sido clave para desentrañar el concepto de «inmunidad entrenada», donde el sistema inmunológico innato retiene memoria a través de reprogramación a largo plazo. La regulación al alza de las células innatas y sus mecanismos funcionales por BCG puede mejorar la protección no específica contra infecciones secundarias no relacionadas.
Conclusiones
En resumen, la idea de que la vacunación con BCG confiere protección heteróloga contra enfermedades distintas a la TB, a pesar de algunas incertidumbres, es ahora ampliamente aceptada, con muchos estudios explorando los mecanismos a través de los cuales ocurre tal protección. Una mejor comprensión de estos efectos heterólogos podría apoyar el desarrollo de intervenciones de bajo costo para reducir la mortalidad por todas las causas en infantes y podría ser central para respuestas rápidas contra nuevos patógenos emergentes durante la fase de retraso del desarrollo de vacunas. Por lo tanto, realizamos la primera revisión sistemática de la literatura que describe los mecanismos inmunológicos que median los efectos heterólogos de BCG.
Esta revisión sistemática sintetiza la literatura actual sobre los mecanismos inmunológicos que median los efectos heterólogos de la vacunación BCG. Revela una historia profunda y a veces oscura de la investigación experimental sobre el impacto de BCG en la inmunidad heteróloga, que se extiende a lo largo de ocho décadas. Encuentra la mayor cantidad y calidad de evidencia para los mecanismos de inmunidad entrenada, particularmente en monocitos, células NK y neutrófilos, mientras que el papel de las respuestas adaptativas cruzadas (en particular la inmunidad humoral) es menos claro y menos estudiado.
**Fuente:** https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1567111/full